2012.1-2.Dermatitis

                                                                                                                            article in PDF  
Our Dermatol Online. 2012; 3(1): 10-16
Date of submission: 15.09.2011 / acceptance: 05.11.2011
Conflicts of interest: None
 

 

DERMATITIS DE INTERFASE POR DROGAS. DE LAS FORMAS LEVES A LAS SEVERAS. UNA VISIÓN DERMATOPATOLÓGICA

INTERFACE DRUG INDUCED DERMATITIS. FROM MILD TO SEVERE FORMS. A DERMATOPATHOLOGICAL VIEW

Beatriz Di Martino Ortiz

Cátedra de Dermatología. Hospital de Clínicas de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción,Paraguay
 

 e-mail: beatrizdimartino@gmail.com


 

Resumen
En la actualidad, una de las causas más frecuentes de biopsia en la patología cutánea no tumoral son las reacciones cutáneas a fármacos. Estas pueden manifestarse en forma de prácticamente todos los patrones histopatológicos conocidos. Reacción adversa a medicamentos (RAM) es definida por la OMS como cualquier respuesta a un medicamento, que sea nociva e inesperada, que ocurre a dosis normalmente utilizadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico, terapia de enfermedad o para modificación de la función fisiológica. Describimos aquí las farmacodermias de interfase más frecuentes y presentamos tres casos clínicos.
 
Abstract
Currently, one of the most common causes of skin biopsy in non-tumor pathology are skin reactions to drugs. These can manifest virtually as all known histopathological patterns. Adverse drug reaction (ADR) is defined by WHO as a response to a drug which is noxious and unexpected, which occurs at doses normally used in humans for prophylaxis, diagnosis, therapy of a disease or for modification of physiological function. We describe here the most frequent interface drug induced dermatitis and present three clinical cases.
 
Streszczenie
Currently, one of the most common causes of skin biopsy in non-tumor pathology are skin reactions to drugs. These can manifest virtually as all known histopathological patterns. Adverse drug reaction (ADR) is defined by WHO as a response to a drug which is noxious and unexpected, which occurs at doses normally used in humans for prophylaxis, diagnosis, therapy of a disease or for modification of physiological function. We describe here the most frequent interface drug induced dermatitis and present three clinical cases.
 
Palabras clave:  dermatitis de interfase; eritema exudativo multiforme; erupción liquenoide por drogas; necrolisis epidérmica tóxica; dermatopatología
Key words:  dermatitis de interfase; eritema exudativo multiforme; erupción liquenoide por drogas; necrolisis epidérmica tóxica; dermatopatología
Słowa klucze:  dermatitis de interfase; eritema exudativo multiforme; erupción liquenoide por drogas; necrolisis epidérmica tóxica; dermatopatología

 

Introducción
El término dermatitis de interfase se refiere a un patrón histopatológico de reacción tisular que tiene como característica principal el daño a la capa de células basales. Este daño puede manifestarse por Muerte celular (liquenoide) que puede afectar solo escasas células en la capa basal de la epidermis (apoptosis) que se vuelven arrugadas, con citoplasma hipereosinófilo y presentan remanentes nucleares picnóticos (Civatte) (Fig. 1). Se pueden encontrar cuerpos coloides en la dermis o en capas epidérmicas superiores y no contienen remanentes nucleares. Puede usarse el término de disqueratocito para referirse a estas células apoptóticas. A veces la muerte celular es por necrosis (Fig. 2), o como Daño vacuolar que resulta de la formación de una vacuola intracelular, edema y separación de la lámina densa de la membrana de las células basales (Fig. 3). Como consecuencia del daño a la capa basal hay incontinencia melánica por la interferencia en la transferencia de melanina de los melanocitos a los queratinocitos basales (Fig. 1,3). Otro hallazgo es el infiltrado inflamatorio que varía en distribución (superficial y superficial y profundo), composición (tipo celular: linfocitos, eosinófilos, plasmocitos) y densidad (escaso o denso) de acuerdo a la patología [1] (Tab. I, II).
 
Figure 1. Histopatología. Erupción liquenoide por drogas. Se observan numerosos queratinocitos apoptóticos intraepidérmicos (flecha corta) algunos con remanentes nucleares (Civatte) y otros sin ellos (cuerpos coloides) (flecha larga). Los cuerpos coloides pueden ser dérmicos o epidérmicos. Numerosos melanófagos en dermis superficial como manifestación de la incontinencia melánica (asterisco)
Figure 1. Histopathology. Lichenoid drug eruption. Numerous apoptotic intraepidermal keratinocytes are observed (short arrow) some with nuclear remnants (Civatte) and others without them (colloid bodies) (long arrow). Colloid bodies may be dermal or epidermal. Numerous melanophages in the superficial dermis as a manifestation of melanin incontinence (asterisk)
Figure 2. Histopatología. NET. Se observa necrosis completa de la epidermis
Figure 2. Histopathology. TEN. Note the complete necrosis of the epidermis
Figure 3. Histopatología. Lupus eritematoso. Degeneración vacuolar de la capa basal (asterisco)
Figure 3. Histopathology. Lupus erythematosus. Vacuolar degeneration of the basal layer (asterisk)
 
 
Daño a la capa de células basales
Daño vacuolar
Muerte celular
Incontinencia pigmentaria
Infiltrado inflamatorio
Superficial
Superficial y profundo
Tabla I. Características histopatológicas de la dermatitis de interfase
Table I. Histopathological characteristics of interface dermatitis
 
 
Vacuolar
Vacuolar
Liquenoide
Liquenoide
Superficial
Superficial y profundo
Superficial
Superficial y profundo
EEM/SSJ/NET
LECSA/LECC
LP
Liquen estriado
LES/DM
PLEVA
Erupción liquenoide por
drogas

Sífilis secundaria
EICH
EMF
Liquen nítido
Sífilis secundaria
LSA
EMF
Púrpura pigmentosa liquenoide
Sífilis secundaria
LSA
EMF
Queratosis liquenoide
Sífilis secundaria
Tabla II. Clasificación de las principales patologías del grupo, según sus características histopatológicas
Table II. Classification of the main pathologies of the group according to their histopathological characteristics
EEM/SSJ/NET: Eritema exudativo multiforme/Síndrome de Stevens Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica. LES/DM: Lupus eritematoso sistémico/Dermatomiositis. EICH: Enfermedad de injerto contra huésped. LSA: Liquen esclero-atrófico.
LECSA/LECC: Lupus eritematoso cutáneo subagudo/Lupus eritematoso cutáneo crónico. PLEVA: Pitiriasis liquenoide aguda. EMF: Erupción medicamentosa fija. LP: liquen plano

 
Dermatitis De Interfase Por Drogas Erupciones Liquenoides Por Drogas
Las Lesiones no foto distribuidas difieren del LP en (Tab. III): Presencia de paraqueratosis focal (en el LP la queratinización es ortoqueratósica). Leve daño basal (en el LP el daño es muy intenso, y a veces tanto como para formar hendiduras en la unión dermo-epidérmica (hendiduras de Caspary o Max- Joseph). Eosinófilos y plasmocitos en el infiltrado (el infiltrado del LP está constituido en su práctica totalidad por linfocitos, y el número de eosinófilos no debe ser >3 por muestra de biopsia de 4 mm) [1,2]. Mayor incontinencia pigmentaria. Infiltrado menos denso y menos en banda y se puede extender escasamente a dermis media. Las Lesiones fotodistribuidas son idénticas al LP.
 
 
 
Erupción liquenoide por drogas
LP
Queratinización
Paraqueratósica
Ortoqueratósica
Daño a la capa basal
+ a ++
+ a ++
Tipo celular en el infiltrado
inflamatorio

Eosinófilos + plasmocitos +
linfocitos

Linfocitos
Densidad del infiltrado
inflamatorio

+ a ++
++ a +++
Disposición del infiltrado
inflamatorio

Superficial. Puede extenderse a
dermis media

Superficial
Incontinencia pigmentaria
+++
+
Tabla III. Diagnóstico diferencial entre las erupciones liquenoides por drogas y el LP
Table III. Differential diagnosis between lichenoid drug eruptions and LP

 
Erupción Medicamentosa Fija (EMF)
Dermatitis de interfase con prominente degeneración vacuolar y presencia de cuerpos de Civatte. El infiltrado inflamatorio oscurece la interfase dermo-epidérmica (igual que en el EEM y PLEVA). El infiltrado a veces se extiende a la epidermis media y superior produciendo muerte de queratinocitos por encima de la capa basal. Puede distinguirse del EEM por (Tab. IV): La extensión más profunda del infiltrado (El EEM solo posee infiltrado superficial). La presencia de algunos neutrófilos y eosinófilos. Más prominente incontinencia melánica.
 
 
EMF
EEM
Vesiculación si está presente es
subepidérmica
Vesiculación
subepidérmica
Infiltrado linfocitario escaso a
moderado, incluye neutrófilos,
eosinófilos, superficial y
profundo
Infiltrado linfocitario
escaso superficial
Incontinencia pigmentaria +++
Incontinencia
pigmentaria +
Tabla IV. Diagnóstico diferencial entre la EMF y el EEM
Table IV. Differential diagnosis between FDE and EM

 
EEM/SSJ/NET [3-5]
La clasificación clásica separa a este grupo de dermatitis de interfase en [6]:
EEM minor: afecta primariamente la piel. La afectación de mucosas es en solo 25%.
EEM major: formación de ampollas cutáneas. Mayor afectación de mucosas. Incluye al:
Sd. de Stevens-Johnson (SSJ): de presentación aguda en pacientes jóvenes. 10% o menos de la piel se halla afecta, pero con frecuente afectación mucosa.
Sd. de superposición (SSJ/NET): afectación de la piel entre 10-30%.
Necrolisis epidérmica tóxica (NET): forma muy severa asociada con alta mortalidad.
 
Despegamiento cutáneo >30%. La clasificación de Bastuji-Garin es la siguiente [7]:
Eritema multiforme bulloso: Forma recurrente: es la más frecuente. Se asocia a infecciones como VHS, VCH, mycoplasma, etc., medicamentos o inmunizaciones. Forma persistente: asociada a malignidad subyacente o infección por VEB.
SSJ: erosiones mucosas y despegamiento < 10%.
Síndrome de superposición (SSJ/NET): despegamiento entre 10-30%. NET con spots (máculas purpúricas diseminadas o lesiones en diana): despegamiento > 30%.
NET sin spots: despegamiento > 30%.
 
Histopatología:
EEM: dermatitis de interfase con un leve a moderado infiltrado de linfocitos, algunos de los cuales se desplazan a la capa basal oscureciendo la interfase dermo-epidérmica. La muerte celular es prominente (por mecanismo de apoptosis) no confinada a la capa basal. Las lesiones vesiculares tienen despegamiento dermo-epidérmico con prominentes células muertas en el techo. El infiltrado dérmico son linfocitos y macrófagos. No son prominentes los eosinófilos.
NET: ampolla subepidérmica siendo el techo de la misma una epidermis enteramente necrosada (lesión establecida). La lesión es inicial es la necrosis de células individuales con satelitosis de linfocitos. Hay un escaso infiltrado linfocitario perivascular [8-10].
 
Casos Clínicos
Caso Nº 1:
Mujer, 17 años, estudiante. Presenta un cuadro gripal de 8 días de evolución por lo que se automedica con un caramelo para la garganta que contiene sulfas en su composición.
Examen físico: placa eritematoviolácea, con ampollitas en su superficie, límites netos, bordes regulares, de 8 x 6 cm. de ejes mayores en cara lateral del cuello, lado derecho, extendiéndose a región maxilar inferior (Fig. 4).
Histopatología: dermatitis de interfase con vesiculación subepidérmica. Infiltrado linfocitario superficial con extensión a dermis media. El mismo incluye eosinófilos. Incontinencia pigmentaria muy marcada (Fig. 5,6).
Diagnóstico: Erupción medicamentosa fija (EMF).
 
Figura 4. Caso clínico 1. Clínica. EMF. Placa eritematoviolácea, con ampollitas en su superficie, límites netos, bordes regulares, de 8 x 6 cm. de ejes mayores en cara lateral derecha del cuello, extendiéndose a región maxilar inferior
Figure 4. Case report 1. Clinic. FDE. Erythematoviolaceuos plaque, with blisters on the surface, regular edges, 8 x 6 cm. in the neck
Figura 5. Caso clínico 1. Histopatología. EMF. Dermatitis de interfase con vesiculación subepidérmica
Figure 5. Case report 1. Histopathology. FDE. Interface dermatitis with subepidermal blister
Figura 6. Caso clínico 1. Histopatología. EMF. Infiltrado linfocitario superficial con extensión a dermis media. El mismo incluye eosinófilos (asterisco). La incontinencia pigmentaria es muy marcada (flecha)
Figure 6. Case report 1. Histopathology. FDE. Superficial lymphocytic infiltrate extending into the mid-dermis. It includes eosinophils (asterisk). The PI is marked (arrow)
 
Caso Nº 2:
Varón, 23 años, estudiante. Portador de epilepsia criptogenética desde los 20 años. Un mes antes del inicio del cuadro inicia tratamiento con carbamazepina 600 mg/d.
Examen físico: Boca: Erosiones y costras hemáticas en ambos labios. Placas blanquecinas de varios tamaños en mucosa yugal, paladar duro, paladar blando, faringe y amigdalas. Piel y faneras: máculas purpúricas diseminadas y ampollas que ocupan <30% de la superficie cutánea. Afectación de mucosa genital (glande) (Fig. 7).
Histopatología: dermatitis de interfase con vesiculación subepidérmica donde el techo de la ampolla lo constituye una epidermis con presencia de necrosis celular. Infiltrado linfocitario superficial escaso sin extensión a dermis media. No se observan eosinófilos. Se observan muy escasos melanófagos (Fig. 8).
Diagnóstico: EEM major/SSJ.
 
Figura 7. Caso clínico 2. Clínica. SSJ.- Erosiones y costras hemáticas en ambos labios. Máculas purpúricas diseminadas y ampollas que ocupan <30% de la superficie cutánea. También había afectación de mucosa genital 
Figure 7. Case report 2. Clinic. SJS.- Erosions and hematic crusts in both lips. Disseminated purpuric macules and blisters that affects <30% of the skin surface. There was also involvement of genital mucosa

Figura 8. Caso clínico 2. Histopatología. SSJ.- Dermatitis de interfase con vesiculación subepidérmica donde el techo de la ampolla lo constituye una epidermis con presencia de necrosis celular. Infiltrado linfocitario superficial escaso sin extensión a dermis media. No se observan eosinófilos. Se observan muy escasos melanófagos
Figure 8. Case report 2. Histopathology. SSJ.- Interface dermatitis interface with subepidermal blistering where the blister roof consists in an epidermis with cell necrosis. Sacnat superficial lymphocytic infiltrate with no extension to the mid-dermis. Eosinophils not present. Very rare melanophages are observed
 
Caso Nº 3:
Varón, 17 años, agricultor. Tres días antes del inicio del cuadro síndrome gripal por lo que se medica con 1 gr. de dipirona VO + dipirona EV en centro de salud.
Examen físico: Ictericia universal marcada. Ampollas múltiples, variadas formas y tamaños, la mayoría de ellas conteniendo líquido amarillo claro, la mayor parte de ellas fláccidas, escasas tensas y eclosionadas, entre 0,5 cm. y 6 cm. de diámetros, de distribución generalizada, predominio en tórax y tercio proximal de miembros. Signo de Nicolsky: +. Erosiones múltiples, variadas formas y tamaños, entre 1 cm. y 10 cm. de diámetros de distribución generalizada, incluyendo conjuntivas bulbar y palpebral, mucosa yugal y paladar duro, mucosa nasal. Costras hemáticas en borde libre de labios superior e inferior (Fig. 9).
Signos vitales: FC: 124/min., FR: 30/min., PA: 110/70.
Aparato Cardiovascular: taquicádico, ritmo regular. RC normofonéticos. No soplos Aparato Respiratorio: taquipnéico, tiraje intercostal bilateral, roncus bilaterales de vértice a base.
Abdomen: se palpa hígado a 3 cm. del reborde costal derecho.
SNC: vigil, lúcido, sin déficit sensitivo un motor. Histopatología: dermatitis de interfase con vesiculación subepidérmica donde el techo de la ampolla lo constituye una epidermis enteramente necrosada. Ausencia de infiltrados inflamatorios dérmicos (Fig. 10). Evolución: óbito.
Diagnóstico: NET. 
 
Figura 9. Caso clínico 3. Clínica. NET.- Ictericia universal, ampollas y erosiones múltiples
Figure 9. Case report 3. Clinic. TEN.- Universal jaundice, multiple blisters and erosions
Figura 10. Caso clínico 3. Histopatología. NET.- Dermatitis de interfase con vesiculación subepidérmica donde el techo de la ampolla lo constituye una epidermis enteramente necrosada. Ausencia de infiltrados inflamatorios dérmicos
Figure 10. Case report 3. Histopathology. TEN.- Interface dermatitis with subepidermal blistering where the roof of the blister is formed by a completely necrotic epidermis. No dermal inflammatory infiltrates
 
Conclusiones
La continua aparición de nuevos tratamientos farmacológicos obliga a estar preparados para reconocer sus posibles efectos adversos en la piel. Pese a la apariencia inocua de muchos medicamentos, cada vez son más comunes las patologías causadas por sus efectos adversos o colaterales (RAM), que adoptan un amplio espectro de formas clínicas e histopatológicas. Cuando RAM compromete a la piel se denomina farmacodermia. Cualquier droga puede ser causante de una reacción adversa, y administrado por cualquier vía, si bien han sido implicados con mayor frecuencia los antibióticos, anticonvulsivantes y AINES, entre otros. Algunas drogas causan solo un tipo de reacción, otras diferentes tipos de reacciones. La biopsia cutánea es una excelente herramienta para reconocer tales reacciones. El diagnóstico de las farmacodermias se basa como en la gran mayoría de las enfermedades dermatológicas en una buena correlación clínico-patológica. Sin embargo existen ciertos hallazgos microscópicos que nos pueden sugerir esta posibilidad diagnóstica, tales como: edema dérmico superficial-urticarial (en algunas reacciones), linfocitos activados, células plasmáticas (en algunas reacciones) y/o eosinófilos, extravasación de hematíes (en 50% o más), edema del endotelio vascular, exocitosis de linfocitos y queratinocitos apoptóticos. Las erupciones por drogas que producen primariamente dermatitis de interfase se consideran entre las más frecuentes, y si bien la mayoría son benignas existen otras que pueden poner en riesgo la vida del paciente, tal y como se demuestra en el último de los casos presentados.
 
BIBLIOGRAFÍA
1. Neil CA, Magro CM, Mihm Jr. MC: Interface dermatitis. Arch Pathol Lab Med. 2008; 132: 652–666. 2. Horn TD: Interface dermatitis. En: Barnhill R, Crowson AN, eds. Texbook of dermatopathology. 2nd ed. New York, NY. McGraw Hill Co; 2004: 35-60. 3. French LE: Toxic epidermal necrolysis and Stevens Johnson syndrome: our current understanding. Allergol Int. 2006; 55: 9–16. 4. Fernández Figueras MT: Reacciones cutáneas a tratamientos farmacológicos y cosméticos. Rev Esp Patol. 2007; 40: 69-78. 5. Sehgal VN, Srivastava G: Toxic epidermis necrolysis (TEN) Lyell’s syndrome. J Dermatol Trat. 2005; 16: 278- 286. 6. Huff JC, Weston WL, Tonnesen MG: Erythema multiforme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria and causes. J Am Acad Dermtol 1983; 8: 763-775. 7. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC: Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993; 129: 92-96. Grupo internacional para la categorización del EEM. 8. Arévaloa JM, Lorente JA: Tratamiento de la necrólisis epidérmica tóxica. Med Clin (Barc) 1998; 111: 27-31. 9. Rzany B, Hering O, Mockenhaupt M, Schröder W, Goerttler E, Ring J, et al: Histopathological and epidemiological characteristics of patients with erythema exudativum multiforme major, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol. 1996; 135: 6-11. 10. Gavaldá Esteve C, Murillo Cortés J, Poveda Roda R: Eritema multiforme revisión y puesta al día. RCOE 2004; 9: 415-423.


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